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近期，和黃醫(yī)藥（00013.HK）宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局 （以下簡稱“FDA”）已受理呋喹替尼用于治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌成人患者的新藥上市申請，并予以優(yōu)先審評。

值得關(guān)注的是，2022年，和黃醫(yī)藥的索凡替尼曾申請F(tuán)DA批準(zhǔn)上市未果。根據(jù)和黃醫(yī)藥此前公告，F(xiàn)DA認(rèn)為需要納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗（MRCT）來支持索凡替尼在美國的獲批。

近年，多個國內(nèi)創(chuàng)新藥品在海外市場得到驗證。“出海”儼然成為了國內(nèi)創(chuàng)新藥企的一條不得不走的道路，在索凡替尼申報受挫的背景下，市場對于呋喹替尼能否順利出海頗為關(guān)注。

(資料圖)

就和黃醫(yī)藥在呋喹替尼的國際多中心臨床試驗做了哪些工作等問題，《中國經(jīng)營報》記者致函和黃醫(yī)藥。和黃醫(yī)藥方面對此表示，公司一直以來都致力于長期、全方位管線的全球開發(fā)戰(zhàn)略。公司相信FDA對于MRCT的要求是為了確保其數(shù)據(jù)能充分代表相關(guān)患者人群，是符合患者利益的。這一要求對于堅持全球開發(fā)的公司來說也是一個機(jī)遇，也對尋求產(chǎn)品海外上市的創(chuàng)新藥企提出了更明確的要求。

出海熱情不減

事實上，這并非和黃醫(yī)藥第一次闖關(guān)FDA。

2019 年11月，索凡替尼獲FDA授予孤兒藥資格用于治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。2020年4月，索凡替尼獲授予取得快速通道資格，用于治療胰腺和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。FDA于2021年6月受理了提交的新藥上市申請。

2022年4月，和黃醫(yī)藥收到FDA 就索凡替尼用于治療胰腺和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的新藥上市申請發(fā)出的完整回復(fù)函。FDA認(rèn)為當(dāng)前基于兩項成功的中國III期研究以及一項美國橋接研究的數(shù)據(jù)包尚不足以支持藥品現(xiàn)時于美國獲批。該完整回復(fù)函中表明，需要納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗（MRCT）來支持美國獲批。

和黃醫(yī)藥方面介紹，公司一直以來都致力于長期、全方位管線的全球開發(fā)戰(zhàn)略。公司相信 FDA對于MRCT的要求是為了確保其數(shù)據(jù)能充分代表相關(guān)患者人群，是符合患者利益的。這一要求對于堅持全球開發(fā)的公司來說也是一個機(jī)遇，也對尋求產(chǎn)品海外上市的創(chuàng)新藥企提出了更明確的要求。藥企在尋求海外上市時，需要更全面地考慮全球注冊研究的患者代表性以及不同地區(qū)臨床實踐的差異，并保持與海外監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。此外，在臨床試驗以及數(shù)據(jù)管理等方面，也可以采取更高效、更精準(zhǔn)的方式，例如通過數(shù)字化的手段等，便于協(xié)調(diào)多中心的臨床研究以及管理龐大的臨床數(shù)據(jù)。

和黃醫(yī)藥公告顯示，F(xiàn)RESCO-2研究是一項在美國、歐洲、日本及澳洲開展的III期國際多中心臨床試驗（MRCT），旨在探索呋喹替尼聯(lián)合最佳支持治療對比安慰劑聯(lián)合最佳支持治療用于治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。FRESCO-2 研究達(dá)到了主要終點及關(guān)鍵次要終點，研究顯示呋喹替尼治療在總生存期和無進(jìn)展生存期方面均達(dá)到具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的顯著改善。研究結(jié)果顯示，呋喹替尼給藥組患者mOS為7.4個月，相比安慰劑組提升2.6個月，mPFS為3.7個月，相比于安慰劑組患者提升1.9月，并且在所有亞組分析中都取得高度一致的積極結(jié)果。給藥組疾病控制率（DCR）為55.5%，相對于安慰劑組16.1%提升顯著。各項主要臨床指標(biāo)與此前在中國進(jìn)行的FRESCO研究結(jié)果保持一致。

對于患者比重分布的考慮，和黃醫(yī)藥方面表示，F(xiàn)RESCO-2全球多中心III期研究共納入了14個國家超過150個研究中心的691名患者，其中日本患者占8%，其余均為歐美患者。公司在這一MRCT研究啟動前與FDA、歐洲藥品管理局（EMA）和日本醫(yī)藥品和醫(yī)療器械局（PMDA）均進(jìn)行了溝通，研究設(shè)計是經(jīng)過上述監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審閱以及確認(rèn)后決定。

對于呋喹替尼的申報，和黃醫(yī)藥方面表示，F(xiàn)RESCO及FRESCO-2研究只是呋喹替尼新藥上市申請數(shù)據(jù)包的其中一部分，除了這兩項關(guān)鍵性III期研究以外，上市申請還包含了其他早期支持性研究的數(shù)據(jù)。公司在FRESCO-2研究啟動前，與FDA進(jìn)行了大量的溝通后達(dá)成了這一決定。呋喹替尼在FRESCO中國III期研究中已經(jīng)展現(xiàn)出了強(qiáng)大的療效及良好的安全性。而FRESCO-2研究則進(jìn)一步補(bǔ)充了呋喹替尼在全球各個地區(qū)、人種以及最新臨床實踐下的更豐富的數(shù)據(jù)。兩項III期研究展現(xiàn)出了高度的一致性，加上大量的其他的支持性研究數(shù)據(jù)，共同為呋喹替尼的海外注冊提供了有力的依據(jù)。

近年，和黃醫(yī)藥研發(fā)投入不菲，研發(fā)費(fèi)用由2018年的1.1億美元上升至2022年的3.9億美元。2022年，和黃醫(yī)藥實現(xiàn)營業(yè)收入4.26億美元，凈虧損為3.61億美元。

海外市場廣闊

2018年，呋喹替尼在國內(nèi)上市，并在2020年1月納入中國國家醫(yī)保藥品目錄。和黃醫(yī)藥2022年年報顯示，呋喹替尼的市場銷售額由2021年的7100萬美元增長至2022年的9350萬美元。

實際上，受限于國內(nèi)的支付環(huán)境，全球化才是國內(nèi)創(chuàng)新藥企的“星辰大海”。

根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）的數(shù)據(jù)，結(jié)直腸癌2020年估計造成超過93.5萬人死亡。在美國，2023年估計將新增15.3萬例結(jié)直腸癌新癥以及5.3萬例死亡。

和黃醫(yī)藥方面介紹，近年來，結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域雖然也有一些新的療法出現(xiàn)，但大多是需要滿足特定的生物標(biāo)志物要求，然而大部分患者未攜帶可作為治療靶點的突變，治療選擇依然非常有限。倘若呋喹替尼獲批，其將成為美國首個且唯一獲批用于治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的針對全部三種VEGF受體的高選擇性抑制劑。除結(jié)直腸癌以外，和黃醫(yī)藥與武田也將繼續(xù)探索呋喹替尼在其他適應(yīng)證的更多應(yīng)用。“總體來說，公司相信呋喹替尼在海外的市場前景是相當(dāng)廣闊的。”

和黃醫(yī)藥表示，公司所有創(chuàng)新藥物從研發(fā)之初，都以打造國際化的差異性和全球競爭力為目標(biāo)。立足中國，面向世界，創(chuàng)造真正的臨床價值是和黃醫(yī)藥一直以來的追求。尋求海外獲批上市不僅拓寬了公司的市場和機(jī)會，也是將本土創(chuàng)新帶向世界范圍內(nèi)有需要的患者，為全球未滿足的醫(yī)療需求提供中國解決方案。

對于本次申請的進(jìn)程，和黃醫(yī)藥方面表示，基于FRESCO中國III期研究的結(jié)果，呋喹替尼2018年9月在中國獲批上市。其后公司一直與FDA以及全球其他的主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)保持密切溝通，以確定呋喹替尼的全球注冊路徑。2020年6月，F(xiàn)DA授予呋喹替尼快速通道資格，開發(fā)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

基于與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通，公司確定了呋喹替尼的全球III期注冊研究方案，并于2020年9月啟動了FRESCO-2研究，該研究在2021年12月提前完成患者入組。FRESCO-2研究取得了積極結(jié)果，并于2022年9月在ESMO年會上公布了數(shù)據(jù)，公司隨即啟動了呋喹替尼在美國新藥上市申請的滾動提交。2023年1月，和黃醫(yī)藥與武田制藥達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，在除中國內(nèi)地、香港和澳門以外的全球范圍內(nèi)進(jìn)一步推進(jìn)呋喹替尼的開發(fā)、商業(yè)化和生產(chǎn)，共同改善癌癥患者的治療水平。

2023年5月，F(xiàn)DA受理呋喹替尼用于治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌成人患者的新藥上市申請, 并予以優(yōu)先審評，PDUFA目標(biāo)審評日期為2023年11月30日。

6月15日，和黃醫(yī)藥宣布，呋喹替尼用于治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的上市許可申請已獲歐洲藥品管理局確認(rèn)。

和黃醫(yī)藥表示，與此同時呋喹替尼在日本的上市許可申請也在積極籌備中。目前，和黃醫(yī)藥正與武田攜手，共同推進(jìn)呋喹替尼在海外的申報及進(jìn)行上市前的準(zhǔn)備工作，希望盡快將這一創(chuàng)新療法帶向海外的患者。